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He de..decir que es muy malo porque no tienes memoria ni..nada...ni concentracion ni nada...es como...
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Estábamos equivocados sobre los antipsicóticos
Max G. Levy Ciencia
7 de agosto de 2023
Una mirada sin precedentes a la dopamina en el cerebro revela que los fármacos contra la psicosis se han desarrollado pensando en las neuronas equivocadas.
Los antipsicóticos existen gracias a una larga serie de accidentes. En 1876, unos químicos alemanes crearon un tinte para tela, que también teñía las células, llamado azul de metileno. Se coló en los laboratorios de biología y, poco después, resultó letal contra los parásitos de la malaria. El azul de metileno se convirtió en el primer fármaco totalmente sintético de la medicina moderna y se utilizó como antiséptico y antídoto contra la intoxicación por monóxido de carbono. Luego empezaron las derivaciones; una molécula similar, la prometazina, se convirtió en antihistamínico, sedante y anestésico. Le siguieron otras fenotiazinas. En 1952 apareció la clorpromazina.
Tras sedar a un paciente maníaco para someterlo a una intervención quirúrgica, los médicos observaron que la clorpromazina suprimía su manía. Una serie de ensayos clínicos confirmó que el fármaco trataba los síntomas maníacos, así como las alucinaciones y los delirios comunes en psicosis como la esquizofrenia. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE UU (FAA) aprobó la clorpromazina en 1954. En el período de 20 años surgieron 40 antipsicóticos distintos. "Se descubrieron por casualidad", aclara Jones Parker, neurocientífico de la Universidad Northwestern. "Así que no sabemos qué hacen realmente en el cerebro", confiesa.
¿Cómo funcionan los antipsicóticos en el cerebro?
Parker tiene muchas ganas de saberlo. Ha pasado su carrera estudiando cerebros inundados de dopamina, la condición que sustenta la psicosis. Y aunque tampoco pretende entender del todo los antipsicóticos, cree que tiene el enfoque adecuado para el trabajo: mirar directamente dentro de los cerebros. Con una combinación de lentes diminutos, microscopios, cámaras y moléculas fluorescentes, el laboratorio de Parker puede observar miles de neuronas individuales en ratones, en tiempo real, a medida que experimentan diferentes fármacos antipsicóticos. Esto está dando sus frutos. Los resultados aparecen en el número de agosto de Nature Neuroscience. Parker demuestra allí que hay algo que pensábamos sobre los antipsicóticos que estaba, bueno, equivocado.
Los neurocientíficos han pensado durante mucho tiempo que los antipsicóticos amortiguan la transmisión extrema de la dopamina al adherirse a los receptores de un tipo de células llamadas neuronas de proyección espinosa, o SPN, por sus siglas en inglés. Los fármacos básicamente encajonan la dopamina en proteínas receptoras llamadas D1 o D2, donde "D" significa dopamina. Cada una de las neuronas espinosas posee proteínas D1 o D2 que son genéticamente distintas. Los experimentos realizados en la década de 1970 con extractos de cerebro de ternero demostraron que los antipsicóticos más potentes son los que se adhieren con fuerza a las SPN D2 en particular. Por ello, durante décadas se diseñaron y perfeccionaron antipsicóticos teniendo en cuenta la D2.
Pero cuando el equipo de Parker investigó cómo afectan cuatro antipsicóticos a las neuronas D1, D2 y al propio comportamiento de los ratones, descubrió que la mayor interacción entre fármacos se produce en las neuronas D1. "Es bueno empezar con una predicción lógica y luego dejar que el cerebro te sorprenda", afirma Parker.
Los antipsicóticos no funcionan en el 30% de las personas
La noción de que los receptores D1 pueden ser un objetivo más importante pone patas arriba décadas de investigación en un mercado de 15,000 millones de dólares para fármacos que son famosamente erráticos. Los antipsicóticos no funcionan en el 30% de las personas que los prueban. Están plagados de efectos secundarios, desde letargo extremo hasta movimientos faciales indeseados, y rara vez abordan los síntomas cognitivos de la psicosis, como el retraimiento social y la mala memoria de trabajo.
Las suposiciones sobre los D2 eran profundas, recuerda Katharina Schmack, psiquiatra y neurocientífica que no participó en el trabajo y estudia la psicosis en el Instituto Francis Crick del Reino Unido. "Esto era el conocimiento de manual", confirma.
"Me sorprendieron, pero en cierto modo me entusiasmaron" las conclusiones del nuevo estudio, prosigue. Ahora "podemos empezar a entender el mecanismo real. Y ese es el primer paso para llegar a tratamientos mucho mejores", opina.
Entendiendo el cerebro un poco mejor
La psicosis se desencadena en el cuerpo estriado, un pequeño tejido curvado situado en las profundidades del cerebro y que ayuda a controlar la forma de moverse, sentir y tomar decisiones. Neuronas densamente empaquetadas extienden sus ramas espinosas fuera del cuerpo estriado, como cables cinta. La dopamina hace que esas neuronas envíen señales a otras partes del cerebro. En esta interfaz es donde se cree que una descarga de dopamina abruma la mente.
Alrededor del 95% de las neuronas que conectan el cuerpo estriado con el resto del cerebro son SPN, cada una de ellas con un receptor D1 o D2. Cuando la dopamina se adhiere al D1, esas neuronas se excitan más; cuando se adhiere al D2, se excitan menos. Todo el sistema está interconectado, por lo que es difícil determinar con exactitud las causas y los efectos. Pero Parker cree que controlando las células individuales, los científicos pueden aplicar ingeniería inversa a una parte suficiente del circuito para aprender a administrar fármacos de la forma más eficaz posible.
El primer paso de su experimento consistió en imitar el exceso de dopamina en ratones administrándoles anfetaminas. "Si les inyectas anfetaminas, corren más. Si les inyectas primero antipsicóticos, corren menos. Ese es el estado actual de la técnica", explica Parker.
Después, para averiguar exactamente con qué neuronas interactuaban las anfetaminas, su equipo implantó pequeños endoscopios en el cerebro de cada ratón y montó diminutos microscopios de dos gramos para mirar a través de ellos. Parker aprendió este tipo de obtención de imágenes in vivo durante su estancia como empleado de Pfizer en la Universidad de Stanford, donde investigaba junto a Mark Schnitzer, un biofísico pionero en el uso de este método para estudiar las neuronas de forma más general. Los endoscopios son invasivos, pero no tan molestos como para entorpecer los experimentos.
Como las neuronas D1 y D2 son genéticamente distintas, los científicos pudieron estudiar cada una por separado. Para distinguirlas, diseñaron moléculas fluorescentes que marcaban solo las células con una secuencia genética determinada. A continuación, registraron cómo reaccionaban las neuronas tras las inyecciones de anfetamina: Las SPN D1 se volvieron más excitables, o sensibles, y las D2 menos. Esto coincidía con la teoría de los libros de texto, refiere Parker, "pero nadie lo había demostrado todavía".
Entonces las cosas se pusieron raras
A cada uno de los ratones ya se le había inyectado uno de cuatro fármacos: haloperidol, un medicamento de primera generación de la década de 1950 conocido por sus efectos secundarios motores; olanzapina, un fármaco de segunda generación; clozapina, muy potente y que se administra cuando otros no funcionan; y MP-10, un candidato que Pfizer había desarrollado y que parecía eficaz en animales, pero que fracasó durante los ensayos clínicos en 2019 cuando exacerbó la psicosis en humanos.
La mayoría de los neurocientíficos apostarían a que los tres medicamentos efectivos deberían encender alguna acción en los SPN D2, y podrían no hacer nada en los D1. De hecho, el haloperidol y la olanzapina contrarrestaron el efecto de la anfetamina en D2, como era de esperar. Pero la clozapina no lo hizo. Y la gran sorpresa fue que el control de las neuronas D1 parecía ser el factor que más importaba. Los tres fármacos eficaces normalizaron la acción en D1, y el MP-10 no lo hizo. De hecho, el MP-10 había nivelado la actividad en D2, pero en realidad empeoraba la actividad anormal en D1 . "Exacerbaba la hiperactividad", destaca Parker.
A continuación, Parker se preguntó hasta qué punto es general este efecto. La mayoría de los antipsicóticos desarrollados en los últimos 70 años se adhieren a los receptores de dopamina, pero una nueva generación se une a otros sitios, como los receptores de acetilcolina. ¿Podrían estos nuevos medicamentos estar haciendo algo a las neuronas D1 de forma indirecta?
El equipo de Parker eligió tres nuevos fármacos prometedores, todos ellos en los ensayos clínicos finales necesarios para su aprobación por la FDA, y repitió la primera ronda de experimentos. Los tres normalizaron de algún modo también la actividad en D1.
"Nos sorprendió mucho", indica Parker.
Schmack dice que es "fascinante" que este patrón se mantenga para los antipsicóticos que se dirigen a diferentes receptores. "Parece ser una observación muy consistente", sostiene.
Hay que reenfocar el estudio de los antipsicóticos
En ambas rondas de pruebas, todos los antipsicóticos, excepto el MP-10, que ya se sabía que era ineficaz, ayudaron a los ratones agitados por las anfetaminas a reducir la velocidad y moverse con normalidad. Y su actividad neuronal explicaba por qué. Aunque los efectos sobre las neuronas D2 variaron, cada uno de esos seis fármacos normalizó las neuronas D1, lo que sugiere que el D1 es el receptor más importante.
Para Schmack, estos resultados sugieren que las compañías farmacéuticas deberían centrarse en el D1 a la hora de probarlo: cree que el efecto de un fármaco candidato sobre ese receptor podría ser un buen indicador de su probabilidad de éxito: "Es algo que siempre necesitamos desesperadamente", anuncia.
"Es extremadamente potente y una herramienta de cribado maravillosa", coincide Jessica Walsh, neurofarmacóloga de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, quien no participó en el trabajo. "Con todos los medicamentos que ya existen, esto demuestra realmente que con fármacos que pensábamos que se dirigían selectivamente a un receptor, quizá no sea toda la historia".
Sin embargo, Walsh señala que las interconexiones entre neuronas como las SPN D1 y D2 significan que los SPN D2 pueden seguir siendo importantes. Es posible que algunos fármacos nivelen la actividad D1 mientras se adhieren a los receptores D2.
"Es complicado desplazar el papel de los receptores D2 como cruciales", escribió Robert McCutcheon, investigador sobre psicosis de la Universidad de Oxford en un correo electrónico a WIRED. Sugiere que se prueben otros fármacos aprobados sin atracción supuesta por los receptores D1, como la amisulprida, por ejemplo.
El futuro promete
El campo todavía anhela comprender mejor qué circuitos neuronales responden más a los antipsicóticos. "Este es el primer paso para desentrañar realmente los efectos exactos", declara Schmack. "Podemos desarrollar nuevos fármacos antipsicóticos que se dirijan a nuevos puntos de esta forma, y podrían tener menos efectos secundarios que los que tenemos ahora".
El plan actual de Parker es probar qué ocurre cuando bloquea el receptor D1 solo a veces, con fármacos llamados "agonistas parciales", que compensan la dopamina alta y la dopamina baja. Se trata de un enfoque diferente al bloqueo total de la dopamina, y Parker espera que sus nuevos resultados sean un buen augurio para los agonistas parciales D1 en particular. Un fármaco de este tipo podría ser a la vez antipsicótico y estimulante de la cognición", afirma Parker. Su laboratorio ha empezado a probar los candidatos.
Los resultados del estudio de Nature Neuroscience abren nuevas vías para el tratamiento de la psicosis, según Parker: "Si no estamos limitados por la idea de que siempre hay que unir este receptor o hacer esta cosa a este tipo de neurona, podemos empezar a pensar en lo que podría ser posible de otras maneras".
Artículo originalmente publicado en WIRED. Adaptado por Mauricio Serfatty Godoy.
https://es.wired.com/articulos/estabamos-equivocados-sobre-los-antipsicoticos Visitas: 31 2025-02-12 18:27:30
Max G. Levy Ciencia
7 de agosto de 2023
Una mirada sin precedentes a la dopamina en el cerebro revela que los fármacos contra la psicosis se han desarrollado pensando en las neuronas equivocadas.
Los antipsicóticos existen gracias a una larga serie de accidentes. En 1876, unos químicos alemanes crearon un tinte para tela, que también teñía las células, llamado azul de metileno. Se coló en los laboratorios de biología y, poco después, resultó letal contra los parásitos de la malaria. El azul de metileno se convirtió en el primer fármaco totalmente sintético de la medicina moderna y se utilizó como antiséptico y antídoto contra la intoxicación por monóxido de carbono. Luego empezaron las derivaciones; una molécula similar, la prometazina, se convirtió en antihistamínico, sedante y anestésico. Le siguieron otras fenotiazinas. En 1952 apareció la clorpromazina.
Tras sedar a un paciente maníaco para someterlo a una intervención quirúrgica, los médicos observaron que la clorpromazina suprimía su manía. Una serie de ensayos clínicos confirmó que el fármaco trataba los síntomas maníacos, así como las alucinaciones y los delirios comunes en psicosis como la esquizofrenia. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE UU (FAA) aprobó la clorpromazina en 1954. En el período de 20 años surgieron 40 antipsicóticos distintos. "Se descubrieron por casualidad", aclara Jones Parker, neurocientífico de la Universidad Northwestern. "Así que no sabemos qué hacen realmente en el cerebro", confiesa.
¿Cómo funcionan los antipsicóticos en el cerebro?
Parker tiene muchas ganas de saberlo. Ha pasado su carrera estudiando cerebros inundados de dopamina, la condición que sustenta la psicosis. Y aunque tampoco pretende entender del todo los antipsicóticos, cree que tiene el enfoque adecuado para el trabajo: mirar directamente dentro de los cerebros. Con una combinación de lentes diminutos, microscopios, cámaras y moléculas fluorescentes, el laboratorio de Parker puede observar miles de neuronas individuales en ratones, en tiempo real, a medida que experimentan diferentes fármacos antipsicóticos. Esto está dando sus frutos. Los resultados aparecen en el número de agosto de Nature Neuroscience. Parker demuestra allí que hay algo que pensábamos sobre los antipsicóticos que estaba, bueno, equivocado.
Los neurocientíficos han pensado durante mucho tiempo que los antipsicóticos amortiguan la transmisión extrema de la dopamina al adherirse a los receptores de un tipo de células llamadas neuronas de proyección espinosa, o SPN, por sus siglas en inglés. Los fármacos básicamente encajonan la dopamina en proteínas receptoras llamadas D1 o D2, donde "D" significa dopamina. Cada una de las neuronas espinosas posee proteínas D1 o D2 que son genéticamente distintas. Los experimentos realizados en la década de 1970 con extractos de cerebro de ternero demostraron que los antipsicóticos más potentes son los que se adhieren con fuerza a las SPN D2 en particular. Por ello, durante décadas se diseñaron y perfeccionaron antipsicóticos teniendo en cuenta la D2.
Pero cuando el equipo de Parker investigó cómo afectan cuatro antipsicóticos a las neuronas D1, D2 y al propio comportamiento de los ratones, descubrió que la mayor interacción entre fármacos se produce en las neuronas D1. "Es bueno empezar con una predicción lógica y luego dejar que el cerebro te sorprenda", afirma Parker.
Los antipsicóticos no funcionan en el 30% de las personas
La noción de que los receptores D1 pueden ser un objetivo más importante pone patas arriba décadas de investigación en un mercado de 15,000 millones de dólares para fármacos que son famosamente erráticos. Los antipsicóticos no funcionan en el 30% de las personas que los prueban. Están plagados de efectos secundarios, desde letargo extremo hasta movimientos faciales indeseados, y rara vez abordan los síntomas cognitivos de la psicosis, como el retraimiento social y la mala memoria de trabajo.
Las suposiciones sobre los D2 eran profundas, recuerda Katharina Schmack, psiquiatra y neurocientífica que no participó en el trabajo y estudia la psicosis en el Instituto Francis Crick del Reino Unido. "Esto era el conocimiento de manual", confirma.
"Me sorprendieron, pero en cierto modo me entusiasmaron" las conclusiones del nuevo estudio, prosigue. Ahora "podemos empezar a entender el mecanismo real. Y ese es el primer paso para llegar a tratamientos mucho mejores", opina.
Entendiendo el cerebro un poco mejor
La psicosis se desencadena en el cuerpo estriado, un pequeño tejido curvado situado en las profundidades del cerebro y que ayuda a controlar la forma de moverse, sentir y tomar decisiones. Neuronas densamente empaquetadas extienden sus ramas espinosas fuera del cuerpo estriado, como cables cinta. La dopamina hace que esas neuronas envíen señales a otras partes del cerebro. En esta interfaz es donde se cree que una descarga de dopamina abruma la mente.
Alrededor del 95% de las neuronas que conectan el cuerpo estriado con el resto del cerebro son SPN, cada una de ellas con un receptor D1 o D2. Cuando la dopamina se adhiere al D1, esas neuronas se excitan más; cuando se adhiere al D2, se excitan menos. Todo el sistema está interconectado, por lo que es difícil determinar con exactitud las causas y los efectos. Pero Parker cree que controlando las células individuales, los científicos pueden aplicar ingeniería inversa a una parte suficiente del circuito para aprender a administrar fármacos de la forma más eficaz posible.
El primer paso de su experimento consistió en imitar el exceso de dopamina en ratones administrándoles anfetaminas. "Si les inyectas anfetaminas, corren más. Si les inyectas primero antipsicóticos, corren menos. Ese es el estado actual de la técnica", explica Parker.
Después, para averiguar exactamente con qué neuronas interactuaban las anfetaminas, su equipo implantó pequeños endoscopios en el cerebro de cada ratón y montó diminutos microscopios de dos gramos para mirar a través de ellos. Parker aprendió este tipo de obtención de imágenes in vivo durante su estancia como empleado de Pfizer en la Universidad de Stanford, donde investigaba junto a Mark Schnitzer, un biofísico pionero en el uso de este método para estudiar las neuronas de forma más general. Los endoscopios son invasivos, pero no tan molestos como para entorpecer los experimentos.
Como las neuronas D1 y D2 son genéticamente distintas, los científicos pudieron estudiar cada una por separado. Para distinguirlas, diseñaron moléculas fluorescentes que marcaban solo las células con una secuencia genética determinada. A continuación, registraron cómo reaccionaban las neuronas tras las inyecciones de anfetamina: Las SPN D1 se volvieron más excitables, o sensibles, y las D2 menos. Esto coincidía con la teoría de los libros de texto, refiere Parker, "pero nadie lo había demostrado todavía".
Entonces las cosas se pusieron raras
A cada uno de los ratones ya se le había inyectado uno de cuatro fármacos: haloperidol, un medicamento de primera generación de la década de 1950 conocido por sus efectos secundarios motores; olanzapina, un fármaco de segunda generación; clozapina, muy potente y que se administra cuando otros no funcionan; y MP-10, un candidato que Pfizer había desarrollado y que parecía eficaz en animales, pero que fracasó durante los ensayos clínicos en 2019 cuando exacerbó la psicosis en humanos.
La mayoría de los neurocientíficos apostarían a que los tres medicamentos efectivos deberían encender alguna acción en los SPN D2, y podrían no hacer nada en los D1. De hecho, el haloperidol y la olanzapina contrarrestaron el efecto de la anfetamina en D2, como era de esperar. Pero la clozapina no lo hizo. Y la gran sorpresa fue que el control de las neuronas D1 parecía ser el factor que más importaba. Los tres fármacos eficaces normalizaron la acción en D1, y el MP-10 no lo hizo. De hecho, el MP-10 había nivelado la actividad en D2, pero en realidad empeoraba la actividad anormal en D1 . "Exacerbaba la hiperactividad", destaca Parker.
A continuación, Parker se preguntó hasta qué punto es general este efecto. La mayoría de los antipsicóticos desarrollados en los últimos 70 años se adhieren a los receptores de dopamina, pero una nueva generación se une a otros sitios, como los receptores de acetilcolina. ¿Podrían estos nuevos medicamentos estar haciendo algo a las neuronas D1 de forma indirecta?
El equipo de Parker eligió tres nuevos fármacos prometedores, todos ellos en los ensayos clínicos finales necesarios para su aprobación por la FDA, y repitió la primera ronda de experimentos. Los tres normalizaron de algún modo también la actividad en D1.
"Nos sorprendió mucho", indica Parker.
Schmack dice que es "fascinante" que este patrón se mantenga para los antipsicóticos que se dirigen a diferentes receptores. "Parece ser una observación muy consistente", sostiene.
Hay que reenfocar el estudio de los antipsicóticos
En ambas rondas de pruebas, todos los antipsicóticos, excepto el MP-10, que ya se sabía que era ineficaz, ayudaron a los ratones agitados por las anfetaminas a reducir la velocidad y moverse con normalidad. Y su actividad neuronal explicaba por qué. Aunque los efectos sobre las neuronas D2 variaron, cada uno de esos seis fármacos normalizó las neuronas D1, lo que sugiere que el D1 es el receptor más importante.
Para Schmack, estos resultados sugieren que las compañías farmacéuticas deberían centrarse en el D1 a la hora de probarlo: cree que el efecto de un fármaco candidato sobre ese receptor podría ser un buen indicador de su probabilidad de éxito: "Es algo que siempre necesitamos desesperadamente", anuncia.
"Es extremadamente potente y una herramienta de cribado maravillosa", coincide Jessica Walsh, neurofarmacóloga de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, quien no participó en el trabajo. "Con todos los medicamentos que ya existen, esto demuestra realmente que con fármacos que pensábamos que se dirigían selectivamente a un receptor, quizá no sea toda la historia".
Sin embargo, Walsh señala que las interconexiones entre neuronas como las SPN D1 y D2 significan que los SPN D2 pueden seguir siendo importantes. Es posible que algunos fármacos nivelen la actividad D1 mientras se adhieren a los receptores D2.
"Es complicado desplazar el papel de los receptores D2 como cruciales", escribió Robert McCutcheon, investigador sobre psicosis de la Universidad de Oxford en un correo electrónico a WIRED. Sugiere que se prueben otros fármacos aprobados sin atracción supuesta por los receptores D1, como la amisulprida, por ejemplo.
El futuro promete
El campo todavía anhela comprender mejor qué circuitos neuronales responden más a los antipsicóticos. "Este es el primer paso para desentrañar realmente los efectos exactos", declara Schmack. "Podemos desarrollar nuevos fármacos antipsicóticos que se dirijan a nuevos puntos de esta forma, y podrían tener menos efectos secundarios que los que tenemos ahora".
El plan actual de Parker es probar qué ocurre cuando bloquea el receptor D1 solo a veces, con fármacos llamados "agonistas parciales", que compensan la dopamina alta y la dopamina baja. Se trata de un enfoque diferente al bloqueo total de la dopamina, y Parker espera que sus nuevos resultados sean un buen augurio para los agonistas parciales D1 en particular. Un fármaco de este tipo podría ser a la vez antipsicótico y estimulante de la cognición", afirma Parker. Su laboratorio ha empezado a probar los candidatos.
Los resultados del estudio de Nature Neuroscience abren nuevas vías para el tratamiento de la psicosis, según Parker: "Si no estamos limitados por la idea de que siempre hay que unir este receptor o hacer esta cosa a este tipo de neurona, podemos empezar a pensar en lo que podría ser posible de otras maneras".
Artículo originalmente publicado en WIRED. Adaptado por Mauricio Serfatty Godoy.
https://es.wired.com/articulos/estabamos-equivocados-sobre-los-antipsicoticos Visitas: 31 2025-02-12 18:27:30
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